針對長生生物狂犬疫苗造假案，中國藥監(jiān)部門通過全國覆蓋面積最廣的電視臺發(fā)聲。央視引述國家藥監(jiān)局負(fù)責(zé)人的話說，長生生物“編造生產(chǎn)記錄和產(chǎn)品檢驗(yàn)記錄，隨意變更工藝參數(shù)和設(shè)備”。
生產(chǎn)記錄造假，意味著疫苗生產(chǎn)流程事實(shí)上與強(qiáng)制性要求不符，使得疫苗質(zhì)量不可控。一位制藥行業(yè)人士告訴記者，若未經(jīng)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)而變更藥品生產(chǎn)工藝，那生產(chǎn)記錄必然不符合要求，只能用編造生產(chǎn)記錄來掩飾。
7月23日，長春公安機(jī)關(guān)宣布，對長生生物涉嫌犯罪案件立案調(diào)查。
按監(jiān)管要求，未經(jīng)批準(zhǔn)擅自變更藥品生產(chǎn)工藝，所生產(chǎn)藥品按假藥論處。如此大的風(fēng)險下，疫苗廠家私自變更生產(chǎn)工藝的動機(jī)何在？很多時候，造假是追求更大的利潤空間，然而，在部分行業(yè)內(nèi)人士看來，也許也只是一種無奈之舉。
一個可能的原因是，追求更高的利潤。
上海疾控中心醫(yī)師陶黎納告訴《棱鏡》，大連金港安迪公司2008年的疫苗造假，正是基于成本原因。當(dāng)時，金港安迪違規(guī)添加核酸物質(zhì)作為佐劑，為企業(yè)降低三分之一到一半的成本”。陶黎納同時是自媒體《疫苗與科學(xué)》的主理人。
這一觀點(diǎn)與業(yè)界人士的說法相符。時任國家藥監(jiān)局藥品注冊司生物制品處處長尹紅章稱，“疫苗中添加核酸物質(zhì)能增強(qiáng)人體對抗原的反應(yīng)，為企業(yè)節(jié)省抗原”?？乖壬a(chǎn)原料占據(jù)了疫苗生產(chǎn)成本中的大部分。
就此次長生生物一案，《中國證券報》稱，狂犬疫苗生產(chǎn)過程中的“小罐發(fā)酵”改成了“大罐發(fā)酵”?！吨袊?jīng)營報》則說，“涉及工藝變更中出現(xiàn)添加酶問題”。
就變更發(fā)酵容器大小，上海疾控中心醫(yī)師陶黎納告訴《棱鏡》，這一工藝變更主觀上希望提升疫苗產(chǎn)量。就添加酶的問題，疫苗研發(fā)科學(xué)家崔翔告訴《棱鏡》，酶通常情況下作為生產(chǎn)工藝的催化劑使用——用以加快反應(yīng)速度，降解雜質(zhì)或提高產(chǎn)品純度。
然而，考慮到藥品生產(chǎn)的嚴(yán)肅性，時任國家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人顏江瑛確認(rèn)，藥企須嚴(yán)格按照生產(chǎn)批件和批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)疫苗。
但另一個可能的原因是，疫苗廠不得不變更生產(chǎn)工藝。一位醫(yī)藥政策專家告訴《棱鏡》，“這是個無奈的事情——當(dāng)然也有骯臟的事兒，但骯臟卻不是事情的全部?！?/p>
現(xiàn)行監(jiān)管要求下，部分制藥企業(yè)的藥品注冊工藝與實(shí)際生產(chǎn)工藝并不一致，陷入到“‘法規(guī)要求必須一致’與‘客觀上就是無法一致’這一近乎絕望的無奈中”——一份有關(guān)“藥品注冊申報工藝與生產(chǎn)工藝一致性”的培訓(xùn)班招生簡章里這樣寫道。
培訓(xùn)主辦方是中國化工企業(yè)管理協(xié)會醫(yī)藥化工專業(yè)委員會。這份文書以頗具感情色彩的手法寫道，“許多藥品按照注冊工藝確實(shí)生產(chǎn)不出合格產(chǎn)品”，因此“基層制藥人在持續(xù)作假與誠信執(zhí)業(yè)的交集中，經(jīng)受著‘身心’上的折磨和摧殘”。
事實(shí)上，這類針對行業(yè)人士的培訓(xùn)班數(shù)量眾多，以期幫助從業(yè)者解決工藝不一致的問題——這也可以反映出這一問題的普遍性。
相關(guān)說法并不少見，制藥行業(yè)從業(yè)者不斷討論應(yīng)如何解決遇到的實(shí)際問題。一家制藥行業(yè)垂直網(wǎng)絡(luò)論壇上，一位發(fā)帖者2015年的貼文求助稱，當(dāng)藥品需要開展一致性評價時，往前追溯，發(fā)現(xiàn)實(shí)際工藝與1980年代提交給監(jiān)管部門的“祖宗版”文件在某些環(huán)節(jié)并不一致，而按照申報文件，藥品生產(chǎn)將無法進(jìn)行。
藥品標(biāo)準(zhǔn)不斷提升，按原有工藝，藥廠無法再生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品，也是藥廠必須調(diào)整工藝的原因之一。那些以新標(biāo)準(zhǔn)設(shè)立的藥廠，并無太大動機(jī)來私自調(diào)整工藝，但那些有著歷史包袱的老廠，對于已生產(chǎn)多年的藥品，必然面臨調(diào)整工藝的壓力。
以陷入生產(chǎn)記錄造假的“凍干人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）”為例，藥典中對“細(xì)菌內(nèi)毒素”一項(xiàng)指標(biāo)有要求：2005版藥典中，要求“應(yīng)不高于100EU/劑”；而到了2010版藥典，這一指標(biāo)提升到“應(yīng)不高于50EU/劑”；在最新2015版藥典中，指標(biāo)進(jìn)一步嚴(yán)格到“應(yīng)不高于25EU/劑”。
另一種情況與之類似：監(jiān)管部門變更藥典相關(guān)指標(biāo)的執(zhí)行尺度，也會促使藥廠事實(shí)上調(diào)整工藝。同樣以涉事疫苗類型為例，盡管2005年版藥典中就對DNA殘留量提出要求：“應(yīng)不高于100pg/劑”，但直到2009年之前，中檢院并未實(shí)際檢驗(yàn)過這一指標(biāo)。
這家負(fù)責(zé)為在中國銷售的疫苗進(jìn)行安全性和有效性檢定的機(jī)構(gòu)，在2009年4月發(fā)出通知，增加DNA殘留量及其他幾項(xiàng)檢驗(yàn)要求，表示“達(dá)不到規(guī)程要求的（疫苗產(chǎn)品）將不予簽發(fā)”。
這些規(guī)定使得部分在售疫苗不得不退出市場。疫苗廠家“依生制藥”在一份情況說明中表示，2009年國內(nèi)所有上市銷售的狂犬疫苗中，僅有競爭對手“成大生物”一家完全達(dá)到監(jiān)管要求。
目前尚不清楚藥典調(diào)整相關(guān)指標(biāo)以及中檢院添加檢測要求的具體原因。有醫(yī)藥政策專家告訴記者，藥監(jiān)部門不斷提升監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，可能的原因之一是“為了應(yīng)對輿論與高層的要求”。同樣，除非有正當(dāng)理由，已經(jīng)調(diào)高的標(biāo)準(zhǔn)“很難再降下來”。
有業(yè)內(nèi)人士此前曾建議，對于“因藥典標(biāo)準(zhǔn)變化、技術(shù)要求提升等非企業(yè)主觀原因”造成的工藝不一致，藥監(jiān)部門應(yīng)當(dāng)考慮“簡化補(bǔ)充申請技術(shù)要求”。
隨之而來的問題是，即使工藝得調(diào)整，為什么藥廠不通過正常渠道報批？
藥監(jiān)部門的說法是，希望改工藝的藥廠得一步步按規(guī)矩來。
針對實(shí)際工藝與注冊工藝不同的問題，中國藥監(jiān)部門在2016年下發(fā)通知，要求對藥品生產(chǎn)工藝展開核對——化學(xué)藥、中藥及生物制品均包括在內(nèi)；此次陷入輿論風(fēng)暴的疫苗屬于生物制品。
2007年《藥品注冊管理辦法》完成修訂，藥監(jiān)部門稱，“此后批準(zhǔn)上市的絕大多數(shù)藥品的實(shí)際生產(chǎn)工藝與批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝是一致的”。但監(jiān)管者同時也承認(rèn)，“部分2007前批準(zhǔn)上市的品種未按照批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)、改變生產(chǎn)工藝未按規(guī)定研究和申報”。
原國家食藥監(jiān)總局在2016年要求企業(yè)開展自查，若現(xiàn)實(shí)工藝與注冊工藝不符，須進(jìn)行研究驗(yàn)證。
行政文件要求，若生產(chǎn)工藝變化不影響藥品質(zhì)量，制藥企業(yè)應(yīng)提出補(bǔ)充申請，經(jīng)國家藥監(jiān)部門的技術(shù)評審后，由后者做出審批決定。若影響藥品質(zhì)量，“企業(yè)應(yīng)立即停產(chǎn)”，并提出補(bǔ)充申請，獲批后才能繼續(xù)生產(chǎn)。
監(jiān)管者為藥廠下達(dá)了最后時限，對于在產(chǎn)藥品，藥廠得在2017年6月底前完成工藝研究驗(yàn)證并提交補(bǔ)充申請；對于非在產(chǎn)藥品，這一時限推遲至當(dāng)年年底。
按監(jiān)管規(guī)定，變更生產(chǎn)工藝屬藥品上市后補(bǔ)充申請范疇。行業(yè)人士說，疫苗廠家變更工藝，大多數(shù)屬于“對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性可能具有中等程度影響”或者“顯著影響”的變更——須得由監(jiān)管部門批準(zhǔn)。
同時，國家藥監(jiān)局還對包括疫苗在內(nèi)的生物制品生產(chǎn)工藝過程變更出臺了專門的技術(shù)指導(dǎo)原則，就原輔材料、菌毒種庫及細(xì)胞庫、生產(chǎn)工藝等各個環(huán)節(jié)可能涉及到的變更提出了審批要求。
盡管監(jiān)管規(guī)定中，國家藥監(jiān)局對藥品上市后相關(guān)變更的審批時限為30-60個工作日不等——藥品關(guān)乎公眾健康，這一時限并不長——但事實(shí)上，藥廠須得花上長得多的時間，以開展研究驗(yàn)證并準(zhǔn)備申請資料，“申報流程耗時數(shù)年”。
“生產(chǎn)流程必須停止，時間成本和金錢耗費(fèi)堪比研發(fā)新藥”，一位行業(yè)人士表示，此外“還得倒查過去數(shù)據(jù)的真實(shí)性”。這使得很大的數(shù)量藥廠一方面“禁不起工藝核查”，另一方面“又不敢申報注冊工藝變更”。
有沒有不停產(chǎn)而變更工藝的可能性？有，但門檻并不低。按監(jiān)管要求，只有在2007年前發(fā)生工藝變更，生產(chǎn)正常，工藝穩(wěn)定，未發(fā)現(xiàn)安全性及有效性問題，以及變更后“生產(chǎn)工藝屬于技術(shù)進(jìn)步或創(chuàng)新”的更變才可在不停產(chǎn)的前提下提出補(bǔ)充申請。
對于實(shí)際生產(chǎn)工藝與注冊不符的情況，一位制藥行業(yè)人士在社交平臺上說，“等著吃牢飯吧”，他補(bǔ)充道，藥監(jiān)局對于這種情況通常無能為力，但“有人舉報就麻煩了”。7月23日，長生生物被立案調(diào)查。
然而，也有業(yè)內(nèi)人士對疫苗廠家“無奈造假”的說法表示不屑。一位疫苗研究專家告訴，“每五年還有一次再注冊申請，他們完全可以利用這個機(jī)會調(diào)整生產(chǎn)工藝”。按監(jiān)管要求，再注冊申請可以讓藥品上市許可持有人，在藥品批準(zhǔn)文件有效期滿后，繼續(xù)持有該藥品。
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